Natalizumab ban đầu được chấp thuận để điều trị bệnh đa xơ cứng vào năm 2004, thông qua chương trình Fast Track của FDA, do hiệu quả của thuốc trong các thử nghiệm lâm sàng kéo dài một năm. Vào tháng 2 năm 2005, bốn tháng sau khi được chấp thuận, natalizumab đã bị nhà sản xuất rút tự nguyện sau hai trường hợp mắc bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển. Các nhóm đại diện cho các cá nhân bị MS vận động để đưa thuốc trở lại thị trường Hoa Kỳ [34] và vào tháng 6 năm 2006, sau khi được ủy ban tư vấn giới thiệu và xem xét hai năm về dữ liệu an toàn và hiệu quả, FDA đã phê duyệt lại natalizumab cho bệnh nhân với tất cả các dạng tái phát của MS (tái phát tái phát, tái phát thứ phát và tái phát tiến triển) như một liệu pháp đầu tiên hoặc thứ hai.[35][36] Bệnh nhân dùng natalizumab phải nhập vào sổ đăng ký để theo dõi. Natalizumab là loại thuốc duy nhất sau khi rút alosetron vì lý do an toàn đã quay trở lại thị trường Mỹ.

Vào tháng 4 năm 2006, Ủy ban về các sản phẩm thuốc cho con người đã khuyến nghị cho phép natalizumab điều trị MS tái phát, và vài tuần sau đó, Cơ quan y tế châu Âu đã phê duyệt natalizumab tại Liên minh châu Âu về việc tái phát tích cực.[7]

Bộ Y tế Canada đã bổ sung natalizumab vào Bảng F của Quy định về Thực phẩm và Dược phẩm vào ngày 3 tháng 4 năm 2008 dưới dạng thuốc theo toa cần có sự giám sát của bác sĩ.[37]

Vào năm 2007, EMA đã từ chối đơn đăng ký thị trường natalizumab cho bệnh Crohn do lo ngại về tỷ lệ rủi ro/lợi ích của nó.[38] Vào tháng 1 năm 2008, FDA đã phê chuẩn cho việc gây ra sự thuyên giảm và duy trì sự thuyên giảm đối với bệnh Crohn từ trung bình đến nặng.[39]